近日，betway必威沈伟教授团队程顺峰教授课题组在中科院一区、TOP期刊《Cellular and Molecular Life Sciences》发表研究论文“Transcriptomic landscape reveals germline potential of porcine skin-derived multipotent dermal fibroblast progenitors”。该论文基于单细胞组学技术，首次揭示猪皮肤干细胞（skin derived stem cells，SDSCs）是来源于皮肤中多能性真皮成纤维细胞祖细胞，畸胎瘤形成实验证实了该细胞具有多向分化潜能，且可体外诱导转分化形成原始生殖细胞样细胞（primordial germ cell-like cells，PGCLCs）。该论文阐述了猪SDSCs转分化形成PGCLCs过程中转录组动态变化，明确了促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路对PGCLCs转分化和增殖具有关键调控作用。

我国养猪历史悠久，且拥有全球三分之一的地方猪种质资源。但近年来，我国地方猪种养殖量急剧减少，部分地方猪种几近灭绝，导致地方猪种遗传多样性遭受严重破坏，优质基因流失。沈伟教授带领的生猪种业创新团队在构建地方良种猪干细胞种质资源库的基础上，进一步对猪干细胞进行创新应用。由于皮肤是动物机体面积最大的器官且细胞更新快，存在着丰富的干细胞，利用猪SDSCs向PGCLCs转分化可以为地方猪种质资源保护和创新应用提供了新理论和实践基础。

由于受限于皮肤组织的高度异质性，猪SDSCs的细胞来源尚不清晰。鉴于此，程顺峰教授课题组借助单细胞转录组测序技术，剖析猪皮肤和SDSCs的细胞异质性。结果表明，皮肤组织中的多能性真皮成纤维细胞祖细胞具有向生殖细胞转分化的潜力，这些细胞高表达多能性相关基因（MYC、SOX9、KLF2、KLF4、STAT3和TCF7L1)，生长因子EGF/bFGF在体外培养条件显著促进SDSCs增殖。在此基础上，课题组继续分析了猪SDSCs在诱导培养体系下向PGCLCs转分化过程中的转录组动态变化，该过程中PGCs特化关键基因（SOX17、TFCP2L1、PRAME、CD38、PRDM1、ALPL、RNF17和TFAP2C）开始表达，并伴随着组蛋白甲基化（H3K27me3和H3K9me2）的表观遗传学变化。考虑到PGCLCs数量和质量对后续研究体外配子发生至关重要，围绕提高PGCLCs数量和质量这一关键问题进行了研究，发现内源性代谢物具有促进转分化PGCLCs增殖的能力。通过比较三种内源性代谢物黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、褪黑素（melatonin，MLT）和维甲酸（retinoic acid，RA）的作用，发现PGCLCs转分化阶段差异基因和PGCLCs高表达基因均在MAPK信号通路相关生物学过程中显著富集，即MAPK信号通路是体外促进转分化PGCLCs增殖最核心的调控通路。

　　猪SDSCs在体外转分化为PGCLCs的机制示意图

该论文第一单位为betway必威，研究生刘文祥和李春晓为论文共同第一作者，沈伟教授与程顺峰教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金和泰山学者建设工程等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s00018-023-04869-7

　　（撰稿人：李春晓）