线粒体疾病通常是非常严重的母系遗传性疾病，但到目前为止还缺乏有效的阻断方法。卵母细胞或受精卵线粒体置换技术可望为阻断线粒体疾病向子代传递带来一线曙光。然而，卵子纺锤体置换或受精卵原核置换会不可避免会携带少部分线粒体，甚至有报道表明这部分线粒体可能存在扩增优势，无法彻底解决“三亲”遗传物质的问题和线粒体疾病继续发生遗传的可能。因此，如何彻底清除残留突变线粒体基因组是线粒体置换技术应用中的关键和悬而未解的重要问题。

2022年4月18日，国际知名期刊Nature Biomedical Engineering以Article形式在线发表了题为Reduction of mtDNAheteroplasmy in mitochondrial replacement therapy by inducing forced mitophagy的研究论文，介绍了一种利用强制性线粒体自噬清除线粒体置换过程中残留线粒体DNA的技术体系。利用该体系，可有效、安全清除线粒体置换过程中来源于核供体胚胎中的线粒体及其DNA，经过优化后，有望进一步提高临床上的线粒体置换效率，从而为通过辅助生殖技术阻断遗传性线粒体疾病提供新的治疗策略。

罗世明研究员、欧湘红教授和孙青原研究员为共同通讯作者,广东省第二人民医院为该论文的第一完成单位，betway必威多位教授和研究生参与此项工作研究，为该论文的第二通讯作者单位。陈子江院士与李劲松院士为该文章做了专家点评。

　　在该项研究中，研究人员通过一种线粒体外膜跨膜信号肽（来源于Cisd1基因），将自噬受体蛋白（SQSTM1）或其与自噬蛋白LC3相结合的结构域（Binding）强制性锚定至线粒体外膜，利用该质粒，研究人员在HeLa细胞中诱导出了强制性线粒体自噬，从而在HeLa细胞中选择性降解了线粒体和线粒体中的DNA（图1）。

　　图1，强制性线粒体自噬的模式图

由于成熟卵母细胞和受精卵中的转录活动相对静止，研究者将以上质粒体外转录成mRNA之后，将mRNA直接注射至小鼠卵母细胞和受精卵中，成功诱导强制性线粒体自噬。小鼠胚胎中，被线粒体自噬蛋白所标记的线粒体与溶酶体的融合开始于4-细胞期，主要发生在8-细胞期，相对应的，由强制性线粒体自噬所介导的线粒体和线粒体DNA的降解也主要发生在8-细胞期之后。强制性线粒体自噬会将早期胚胎中的线粒体降解一半左右，但是小鼠的囊胚发育率和后代出生情况并没有受到明显影响，该结果一方面证明了强制性线粒体自噬的有效性和安全性，另一方面，也提示线粒体在早期胚胎发育中除了其固有的代谢和能量提供功能外，更多的线粒体可能是作为一种储备而存在。

为研究利用强制性线粒体自噬清除线粒体置换过程中核供体受精卵来源线粒体的可行性，研究者在线粒体置换之前，将能够诱导强制性线粒体自噬的mRNA注射至核供体受精卵对其线粒体进行标记，之后利用核受体胚胎中的自噬系统对被标记的来源于核供体胚胎的线粒体进行识别和特异性降解（图2）。利用三原核废弃人类胚胎也证明了该技术的有效性。此外，研究者还比较了胚胎发育率和小鼠的出生率，分析了出生后小鼠的生长情况和行为学，表明强制性线粒体自噬未对重构后的胚胎发育和后代行为未造成明显影响。

　　　　图2，利用强制性线粒体自噬降解线粒体置换过程中来源于核供体胚胎的线粒体模式图

综上所述，诱导强制性线粒体自噬可有效、安全清除线粒体置换过程中来源于核供体胚胎中的线粒体及其DNA，为通过辅助生殖技术阻断遗传性线粒体疾病提供新的治疗策略。